Viral protein olan PLpro bloke edilirse COVID-19 virüs üretiminin engellendiği bulundu

Biz de Covid-19 resmi paylaşmaktan bıktık :(

Kaynak: Nature

SARS-CoV-2 virüsü insan hücrelerine nüfuz ettiğinde, insan konakçı hücresinin bunun için protein üretmesine izin verir. PLpro adı verilen bu viral proteinlerden biri, virüsün replikasyonu ve hızlı yayılması için gerekli. Goethe Üniversitesi ve Frankfurt Üniversite Hastanesi tarafından yönetilen uluslararası bir araştırma ekibi, bu viral enzimin farmakolojik inhibisyonunun sadece virüs replikasyonunu engellemekle kalmayıp aynı zamanda anti-viral bağışıklık tepkisini de güçlendirdiğini keşfetti (Nature, DOI 10.1038/s41586-020-2601-5).

Bir enfeksiyon durumunda, SARS-CoV-2 virüsü, spesifik olmayan veya doğuştan gelen bağışıklık savunması da dahil olmak üzere insan vücudunun çeşitli savunma mekanizmalarının üstesinden gelmelidir. Bu işlem sırasında, enfekte vücut hücreleri tip 1 interferonlar olarak bilinen haberci maddeleri serbest bırakır. Bunlar, enfekte olmuş hücreleri öldüren doğal öldürücü hücreleri çeker.

SARS-CoV-2 virüsünün bu kadar başarılı ve dolayısıyla tehlikeli olmasının nedenlerinden biri, spesifik olmayan bağışıklık tepkisini baskılayabilmesidir. Ek olarak, insan hücresinin viral protein PLpro’yu (papain benzeri proteaz) üretmesine izin verir. PLpro’nun iki işlevi vardır: Yeni viral parçacıkların olgunlaşmasında ve salınmasında rol oynar ve tip 1 interferonların gelişimini bastırır. Alman ve Hollandalı araştırmacılar şimdi hücre kültürü deneylerinde bu süreçleri izleyebildiler. Ayrıca, PLpro’yu bloke ettiklerinde, virüs üretimi inhibe edildi ve insan hücrelerinin doğal immün tepkisi aynı zamanda güçlendirildi.

Frankfurt Üniversite Hastanesi Biyokimya Enstitüsü Müdürü ve makalenin son yazarı Profesör Ivan Đikić şöyle açıklıyor: “PLpro’nun kovalent olmayan bir inhibitörü olan GRL-0617 bileşiğini kullandık ve çalışma şeklini çok yakından inceledik. PLpro’yu inhibe etmenin COVID-19’a karşı çok umut verici bir çift vuruş terapötik stratejisi olduğu sonucuna vardık. PLpro-inhibe edici madde sınıflarının klinik çalışmalarda kullanılmak üzere daha da geliştirilmesi, şimdi bu terapötik yaklaşım için önemli bir zorluktur.”

Bu çalışmadan elde edilen bir başka önemli bulgu, SARS-CoV-2’nin viral protein PLpro’sunun, SARS eşdeğerinden daha yüksek aktivite seviyesine sahip hücresel proteinlerden ISG-15’i (interferon ile uyarılan gen 15) ayırmasıdır, bu da daha fazla inhibisyona yol açar. Bu, COVID-19’un influenza ve SARS gibi diğer solunum virüslerine kıyasla azalmış interferon yanıtı gösterdiğini gösteren son klinik gözlemlerle uyumlu.

PLpro’nun inhibe edilmesinin virüsü nasıl durdurduğunu ayrıntılı olarak anlamak için Frankfurt, Münih, Mainz, Freiburg ve Leiden’deki araştırmacılar birlikte yakın bir şekilde çalıştılar ve biyokimyasal, yapısal, BT ve virolojik uzmanlıklarını bir araya getirdiler. Doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı Donghyuk Shin şöyle diyor: “Şahsen, bilim ve araştırmanın önemini vurgulamak ve özellikle bir işbirliği kültürünün yarattığı potansiyeli vurgulamak istiyorum. Ortak sonuçlarımızı görünce araştırmacı olduğum için çok minnettarım.”

Frankfurt Üniversite Hastanesi Tıbbi Viroloji Enstitüsü Müdürü Profesör Sandra Ciesek, papain benzeri proteazın doktor olarak onun için son derece çekici bir anti-viral hedef olduğunu açıklıyor çünkü inhibisyonu SARS-CoV’ye karşı çift etkili olacak.